华山医院团队发现帕金森病全新治疗靶点

背景

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见的神经退行性疾病，影响全球数百万人。病理性α-突触核蛋白在神经元中积累并在细胞间传播，导致多巴胺能神经元进行性丢失。这引起震颤、强直和运动迟缓等运动症状，以及非运动症状。现有治疗主要管理症状，但不能阻止或减缓潜在的疾病进展。研究人员长期寻求了解α-突触核蛋白纤维摄取和在神经元间传播的精确机制，以开发疾病修饰疗法。

取得的成果

复旦大学附属华山医院郁金泰团队已确定FAM171A2是参与病理性α-突触核蛋白细胞间传播的关键蛋白。该成果于2025年2月21日发表在Science期刊上，论文标题为'Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease'（第387卷，第6736期，第892-900页，DOI: 10.1126/science.adp3645）。第一作者Kai-Min Wu及其同事确定，FAM171A2此前是通过全基因组关联研究发现的一个未充分研究的帕金森病风险基因，其功能是α-突触核蛋白纤维的神经元受体。该团队还利用人工智能辅助虚拟筛选7000多种小分子化合物，确定bemcentinib作为阻断FAM171A2与α-突触核蛋白纤维相互作用的候选药物。

在细胞模型、体外结合实验和小鼠实验中，降低FAM171A2水平或抑制该相互作用均显示出保护作用。该研究历时五年，整合临床与基础研究，合作者包括Peng Yuan和Cong Liu。该团队已申请针对FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划进一步开展小分子、抗体和基因治疗方法的临床前开发。

工作原理

病理性α-突触核蛋白错误折叠并聚集成纤维，可通过朊病毒样方式从一个神经元转移到另一个神经元。一旦进入健康神经元，这些纤维充当模板，导致正常α-突触核蛋白错误折叠和聚集，传播病理并导致神经元功能障碍和死亡。华山医院团队发现，神经元细胞膜上的FAM171A2蛋白充当选择性闸门。其胞外结构域1通过静电相互作用与高特异性（对纤维的亲和力比非病理性单体高1000倍以上）结合α-突触核蛋白纤维的C末端。这种结合触发内吞作用，将纤维内化进入神经元。

在患者脑样本中，FAM171A2水平较高与α-突触核蛋白病理更严重相关。在转基因小鼠模型中，特异性降低神经元中的FAM171A2可限制传播、减少神经毒性并控制帕金森样症状。小分子bemcentinib干扰这种结合，在实验室测试和动物模型中阻止多巴胺能神经元摄取纤维。

对国际患者意味着什么

该研究为旨在早期干预阻断帕金森病病理传播的潜在疗法提供了新靶点，发生于广泛神经元丢失之前。目前仍处于临床前阶段，需要进一步工作将候选化合物推向临床应用。复旦大学附属华山医院设有国际医疗中心，成立于1989年，是中国最早的此类机构之一。该中心已为来自100多个国家和地区的患者提供服务，设有独立诊室、VIP套房，并提供英语、日语、法语、德语和韩语等语言支持。该中心采用专职医师协调模式，提供包括神经内科在内的跨科室全周期护理。

考虑在该医院接受帕金森病神经科护理（包括症状管理或专科咨询）的国际患者，应直接联系国际医疗中心，以确认当前可用服务、资格以及任何正在进行的研究项目或临床选项。与该研究相关的任何方法的可用性和适用性必须与医院核实。

关于医院

复旦大学附属华山医院位于上海，成立于1907年，是复旦大学上海医学院附属的三级甲等公立医院，也是国家神经疾病医学中心核心单位。该院在神经内科和神经外科领域处于领先地位，在传染病、皮肤科和手外科方面具有国家优势。该医院在多个院区开展广泛的临床护理、教育和研究。

其国际医疗中心成立于1989年，提供一站式服务、专用门诊区域、酒店式VIP住院病房，并与国际保险公司协调。该中心被上海多家外国领事馆指定，并遵循符合国际医疗服务标准的规程。