Equipe do Hospital Huashan descobre novo alvo terapêutico para a doença de Parkinson

Contexto

A doença de Parkinson é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum depois da doença de Alzheimer e afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Formas patológicas da proteína α-synuclein acumulam-se nos neurônios e se espalham entre as células, contribuindo para a perda progressiva de neurônios produtores de dopamina. Isso leva a sintomas motores como tremor, rigidez e bradicinesia, bem como sintomas não motores. Os tratamentos existentes gerenciam principalmente os sintomas, mas não interrompem ou retardam a progressão subjacente da doença. Pesquisadores há muito buscam entender os mecanismos precisos da captação e transmissão de fibrilas de α-synuclein entre neurônios para desenvolver terapias modificadoras da doença.

O que foi alcançado

Uma equipe de pesquisa liderada por Yu Jintai do Hospital Huashan, Universidade Fudan identificou a FAM171A2 como uma proteína crítica envolvida na transmissão intercelular de α-synuclein patológica. As descobertas foram publicadas na revista Science em 21 de fevereiro de 2025, em um artigo intitulado 'Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease' (Vol 387, Issue 6736, pp. 892-900, DOI: 10.1126/science.adp3645). O primeiro autor Kai-Min Wu e colegas determinaram que a FAM171A2, anteriormente um gene de risco para a DP não estudado identificado por meio de estudos de associação genômica ampla, funciona como o receptor neuronal para fibrilas de α-synuclein. A equipe também usou triagem virtual assistida por IA de mais de 7.000 compostos de pequenas moléculas para identificar o bemcentinib como um candidato que bloqueia a interação FAM171A2–α-synuclein fibril.

Experimentos em modelos celulares, ensaios de ligação in vitro e camundongos demonstraram efeitos protetores da redução de FAM171A2 ou da inibição da interação. O estudo envolveu cinco anos de pesquisa integrada clínica e básica com colaboradores incluindo Peng Yuan e Cong Liu. A equipe solicitou uma patente internacional visando FAM171A2 para o tratamento da doença de Parkinson e planeja o desenvolvimento pré-clínico adicional de abordagens com pequenas moléculas, anticorpos e terapia gênica.

Como funciona

Proteínas α-synuclein patológicas se desdobram e agregam em fibrilas que podem transferir de um neurônio para outro de maneira semelhante a príons. Uma vez dentro de um neurônio saudável, essas fibrilas atuam como modelos, fazendo com que α-synuclein normal se desdobre e agregue, espalhando a patologia e levando à disfunção e morte de neurônios. A equipe do Huashan descobriu que a proteína FAM171A2 na membrana celular do neurônio atua como um portão seletivo. Seu domínio extracelular 1 se liga com alta especificidade — mais de 1.000 vezes maior para fibrilas do que para monômeros não patológicos — à extremidade C-terminal de fibrilas de α-synuclein por meio de interações eletrostáticas. Essa ligação desencadeia a endocitose, internalizando as fibrilas no neurônio.

Em amostras de cérebro de pacientes, níveis mais altos de FAM171A2 foram associados a maior patologia de α-synuclein. A redução de FAM171A2 especificamente em neurônios em modelos de camundongos transgênicos limitou a disseminação, reduziu a neurotoxicidade e controlou sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson. A pequena molécula bemcentinib interfere nessa ligação, impedindo a captação de fibrilas por neurônios dopaminérgicos em testes de laboratório e modelos animais.

O que isso significa para pacientes internacionais

Esta pesquisa fornece um novo alvo para potenciais terapias voltadas à intervenção precoce para bloquear a disseminação da patologia na doença de Parkinson, antes que ocorra perda extensa de neurônios. Ainda está em estágio pré-clínico, com mais trabalho necessário para avançar compostos candidatos em direção à aplicação clínica. O Hospital Huashan opera um Centro Médico Internacional estabelecido em 1989, uma das primeiras instalações desse tipo na China. Ele forneceu serviços a pacientes de mais de 100 países e regiões, com instalações dedicadas incluindo salas de consulta independentes, suítes VIP e suporte em idiomas como inglês, japonês, francês, alemão e coreano. O centro utiliza um modelo de coordenação de médicos dedicados para atendimento de ciclo completo com especialistas de vários departamentos, incluindo neurologia.

Pacientes internacionais que consideram atendimento neurológico no hospital para a doença de Parkinson, incluindo gerenciamento de sintomas ou consultas com especialistas, devem entrar em contato diretamente com o Centro Médico Internacional para confirmar os serviços atualmente disponíveis, elegibilidade e quaisquer programas de pesquisa em andamento ou opções clínicas. A disponibilidade e adequação de quaisquer abordagens relacionadas a esta pesquisa devem ser verificadas com o hospital.

Sobre o hospital

O Hospital Huashan, Universidade Fudan está localizado em Xangai. Fundado em 1907, é um hospital público terciário de grau 3A afiliado à Faculdade de Medicina de Xangai da Universidade Fudan e serve como unidade central do Centro Nacional de Doenças Neurológicas. É reconhecido pela liderança em neurologia e neurocirurgia, com forças nacionais adicionais em doenças infecciosas, dermatologia e cirurgia de mão. O hospital realiza extensos cuidados clínicos, educação e pesquisa em vários campi.

Seu Centro Médico Internacional, fundado em 1989, apresenta serviços integrados, áreas ambulatoriais dedicadas, quartos de internação VIP no estilo de hotel e coordenação com seguradoras internacionais. É designado por múltiplos consulados estrangeiros em Xangai e segue protocolos alinhados com padrões internacionais de serviços médicos.