L'équipe de l'hôpital Huashan découvre une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Parkinson

Contexte

La maladie de Parkinson est le deuxième trouble neurodégénératif le plus courant après la maladie d'Alzheimer et touche des millions de personnes dans le monde. Les formes pathologiques de la protéine α-synucléine s'accumulent dans les neurones et se propagent entre les cellules, contribuant à la perte progressive des neurones producteurs de dopamine. Cela entraîne des symptômes moteurs tels que des tremblements, une rigidité et une bradykinésie, ainsi que des symptômes non moteurs. Les traitements existants gèrent principalement les symptômes mais n'arrêtent ni ne ralentissent la progression sous-jacente de la maladie. Les chercheurs cherchent depuis longtemps à comprendre les mécanismes précis de l'absorption et de la transmission des fibrilles d'α-synucléine entre les neurones afin de développer des thérapies modifiant la maladie.

Résultats obtenus

Une équipe de recherche dirigée par Yu Jintai de l'Hôpital Huashan, Université Fudan a identifié FAM171A2 comme une protéine critique impliquée dans la transmission intercellulaire de l'α-synucléine pathologique. Les résultats ont été publiés dans la revue Science le 21 février 2025, dans un article intitulé 'Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease' (Vol 387, Issue 6736, pp. 892-900, DOI: 10.1126/science.adp3645). Le premier auteur Kai-Min Wu et ses collègues ont déterminé que FAM171A2, précédemment un gène de risque de la MP non étudié identifié par des études d'association pangénomique, fonctionne comme le récepteur neuronal pour les fibrilles d'α-synucléine. L'équipe a également utilisé un criblage virtuel assisté par IA de plus de 7 000 composés à petites molécules pour identifier le bemcentinib comme un candidat qui bloque l'interaction FAM171A2–α-synucléine fibrille.

Des expériences dans des modèles cellulaires, des tests de liaison in vitro et des souris ont démontré des effets protecteurs de la réduction de FAM171A2 ou de l'inhibition de l'interaction. L'étude a impliqué cinq années de recherche clinique et fondamentale intégrée avec des collaborateurs dont Peng Yuan et Cong Liu. L'équipe a déposé une demande de brevet international ciblant FAM171A2 pour le traitement de la maladie de Parkinson et prévoit un développement préclinique supplémentaire d'approches par petites molécules, anticorps et thérapie génique.

Comment cela fonctionne

Les protéines α-synucléine pathologiques se replient de manière erronée et s'agrègent en fibrilles qui peuvent se transférer d'un neurone à un autre de manière prion-like. Une fois à l'intérieur d'un neurone sain, ces fibrilles agissent comme des matrices, provoquant le repliement erroné et l'agrégation de l'α-synucléine normale, propageant la pathologie et entraînant un dysfonctionnement et une mort des neurones. L'équipe de Huashan a découvert que la protéine FAM171A2 sur la membrane cellulaire des neurones agit comme une porte sélective. Son domaine extracellulaire 1 se lie avec une spécificité élevée — plus de 1 000 fois supérieure pour les fibrilles que pour les monomères non pathologiques — à la terminaison C de l'α-synucléine fibrillaire par des interactions électrostatiques. Cette liaison déclenche l'endocytose, internalisant les fibrilles dans le neurone.

Dans des échantillons de cerveau de patients, des niveaux plus élevés de FAM171A2 étaient associés à une plus grande pathologie de l'α-synucléine. La réduction de FAM171A2 spécifiquement dans les neurones dans des modèles de souris transgéniques a limité la propagation, réduit la neurotoxicité et contrôlé les symptômes de type Parkinson. La petite molécule bemcentinib interfère avec cette liaison, empêchant l'absorption des fibrilles par les neurones dopaminergiques dans des tests en laboratoire et des modèles animaux.

Ce que cela signifie pour les patients internationaux

Cette recherche fournit une nouvelle cible pour des thérapies potentielles visant à intervenir précocement afin de bloquer la propagation de la pathologie dans la maladie de Parkinson, avant qu'une perte neuronale extensive ne survienne. Elle en est au stade préclinique, avec des travaux supplémentaires nécessaires pour faire progresser les composés candidats vers une application clinique. L'Hôpital Huashan exploite un Centre médical international créé en 1989, l'une des premières installations de ce type en Chine. Il a fourni des services à des patients de plus de 100 pays et régions, avec des installations dédiées comprenant des salles de consultation indépendantes, des suites VIP et un soutien dans des langues telles que l'anglais, le japonais, le français, l'allemand et le coréen. Le centre utilise un modèle de coordination médicale dédiée pour des soins complets avec des spécialistes de tous les départements, dont la neurologie.

Les patients internationaux envisageant des soins neurologiques à l'hôpital pour la maladie de Parkinson, y compris la prise en charge des symptômes ou des consultations spécialisées, doivent contacter directement le Centre médical international pour confirmer les services actuellement disponibles, l'éligibilité et tout programme de recherche ou option clinique en cours. La disponibilité et la pertinence de toute approche liée à cette recherche doivent être vérifiées avec l'hôpital.

À propos de l’hôpital

L'Hôpital Huashan, Université Fudan est situé à Shanghai. Fondé en 1907, il s'agit d'un hôpital public tertiaire de Grade 3A affilié à la Faculté de médecine de l'Université Fudan Shanghai et sert d'unité centrale du Centre national des maladies neurologiques. Il est reconnu pour son leadership en neurologie et en neurochirurgie, avec des forces nationales supplémentaires en maladies infectieuses, dermatologie et chirurgie de la main. L'hôpital mène des soins cliniques, de l'éducation et de la recherche étendus sur plusieurs campus.

Son Centre médical international, fondé en 1989, propose des services tout-en-un, des zones de consultation externe dédiées, des chambres d'hospitalisation VIP de style hôtelier et une coordination avec des assureurs internationaux. Il est désigné par plusieurs consulats étrangers à Shanghai et suit des protocoles alignés sur les normes internationales de services médicaux.