華山醫院團隊發現帕金森氏症全新治療靶點

背景

帕金森氏症是僅次於阿茲海默症的第二大最常見的神經退行性疾病，影響全球數百萬人。病理性α-突觸核蛋白在神經元中積累並在細胞間傳播，導致多巴胺能神經元進行性丟失。這引起震顫、強直和運動遲緩等運動症狀，以及非運動症狀。現有治療主要管理症狀，但不能阻止或減緩潛在的疾病進展。研究人員長期尋求瞭解α-突觸核蛋白纖維攝取和在神經元間傳播的精確機制，以開發疾病修飾療法。

取得的成果

復旦大學附屬華山醫院鬱金泰團隊已確定FAM171A2是參與病理性α-突觸核蛋白血球間傳播的關鍵蛋白。該成果於2025年2月21日發表在Science期刊上，論文標題為'Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease'（第387卷，第6736期，第892-900頁，DOI: 10.1126/science.adp3645）。第一作者Kai-Min Wu及其同事確定，FAM171A2此前是通過全基因組關聯研究發現的一個未充分研究的帕金森氏症風險基因，其功能是α-突觸核蛋白纖維的神經元受體。該團隊還利用人工智慧輔助虛擬篩選7000多種小分子化合物，確定bemcentinib作為阻斷FAM171A2與α-突觸核蛋白纖維相互作用的候選藥物。

在細胞模型、體外結合實驗和小鼠實驗中，降低FAM171A2水平或抑制該相互作用均顯示出保護作用。該研究歷時五年，整合臨床與基礎研究，合作者包括Peng Yuan和Cong Liu。該團隊已申請針對FAM171A2治療帕金森氏症的國際專利，並計劃進一步開展小分子、抗體和基因治療方法的臨床前開發。

工作原理

病理性α-突觸核蛋白錯誤摺疊並聚整合纖維，可通過朊病毒樣方式從一個神經元轉移到另一個神經元。一旦進入健康神經元，這些纖維充當模板，導致正常α-突觸核蛋白錯誤摺疊和聚集，傳播病理並導致神經元功能障礙和死亡。華山醫院團隊發現，神經元細胞膜上的FAM171A2蛋白充當選擇性閘門。其胞外結構域1通過靜電相互作用與高特異性（對纖維的親和力比非病理性單體高1000倍以上）結合α-突觸核蛋白纖維的C末端。這種結合觸發內吞作用，將纖維內化進入神經元。

在患者腦樣本中，FAM171A2水平較高與α-突觸核蛋白病理更嚴重相關。在轉基因小鼠模型中，特異性降低神經元中的FAM171A2可限制傳播、減少神經毒性並控制帕金森樣症狀。小分子bemcentinib干擾這種結合，在實驗室測試和動物模型中阻止多巴胺能神經元攝取纖維。

對國際患者意味著什麼

該研究為旨在早期干預阻斷帕金森氏症病理傳播的潛在療法提供了新靶點，發生於廣泛神經元丟失之前。目前仍處於臨床前階段，需要進一步工作將候選化合物推向臨床應用。復旦大學附屬華山醫院設有國際醫療中心，成立於1989年，是中國最早的此類機構之一。該中心已為來自100多個國家和地區的患者提供服務，設有獨立診室、VIP套房，並提供英語、日語、法語、德語和韓語等語言支援。該中心採用專職醫師協調模式，提供包括神經內科在內的跨科室全週期護理。

考慮在該醫院接受帕金森氏症神經科護理（包括症狀管理或專科諮詢）的國際患者，應直接聯絡國際醫療中心，以確認當前可用服務、資格以及任何正在進行的研究專案或臨床選項。與該研究相關的任何方法的可用性和適用性必須與醫院核實。

關於醫院

復旦大學附屬華山醫院位於上海，成立於1907年，是復旦大學上海醫學院附屬的三級甲等公立醫院，也是國家神經疾病醫學中心核心單位。該院在神經內科和神經外科領域處於領先地位，在傳染病、皮膚科和手外科方面具有國家優勢。該醫院在多個院區開展廣泛的臨床護理、教育和研究。

其國際醫療中心成立於1989年，提供一站式服務、專用門診區域、酒店式VIP住院病房，並與國際保險公司協調。該中心被上海多家外國領事館指定，並遵循符合國際醫療服務標準的規程。