全球首个！附属仁济医院夏强院士团队在Nature Medicine发表杂合子家族性高胆固醇血症肝脏靶向体内碱基编辑基因治疗Ⅰ期临床研究成果

背景

杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常见的遗传性疾病，其特征是血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）终身升高，并增加早发性动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。患者通常需要持续使用他汀类药物和PCSK9抑制剂等药物治疗，这可能涉及长期依从性和治疗负担方面的挑战。

由中国工程院院士、上海交通大学医学院附属仁济医院院长夏强领导的研究团队，通过全球首个针对HeFH的肝脏靶向体内碱基编辑基因治疗I期临床试验解决了这一问题。阶段性结果于2026年3月发表在Nature Medicine上。

取得的成果

该试验评估了YOLT-101，这是一种通过GalNAc修饰的脂质纳米颗粒递送的腺嘌呤碱基编辑器组成的在研疗法。六名患有HeFH且LDL-C未得到控制的成年患者在剂量递增研究中接受了单次静脉输注。在0.6 mg/kg高剂量组的三名患者中，治疗后24周血清PCSK9水平平均下降74.4%，LDL-C平均下降52.3%。降脂效果持续且稳定。

安全性结果显示无3级或以上不良事件，无患者因不良事件退出研究。该研究报告未检测到脱靶编辑。共同第一作者包括上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师万平，以及博士后唐思远、林冬妮，博士研究生龙梅，以及上海交通大学教授卢宇明。共同通讯作者为夏强、仁济医院杨泰华、华东师范大学吴宇轩和YolTech（YolTech公司）的王子俊。

工作原理

在HeFH中，突变常影响肝脏的LDL受体途径，损害从血液中清除LDL-C的能力。PCSK9蛋白加速肝细胞表面这些LDL受体的分解，导致循环胆固醇升高。该疗法使用精确的腺嘌呤碱基编辑器在肝细胞内引入PCSK9基因的靶向改变，使其失活，从而增加LDL受体可用性，以更有效地清除胆固醇。

编辑组件封装在经N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰的脂质纳米颗粒中。这种修饰通过受体介导途径实现肝细胞的特异性摄取，达到肝脏双重靶向。作为单次静脉输注递送，该方法旨在在部分肝细胞中产生持久的遗传改变，而不造成DNA双链断裂，这与传统CRISPR方法不同。

对国际患者意味着什么

该试验提供了首个人体数据，支持肝脏靶向体内碱基编辑的安全性和潜在疗效，通过一次输注实现PCSK9和LDL-C的持续降低。它代表了向某些遗传代谢疾病可能的一次性干预迈出的早期一步，目前这些疾病需通过慢性每日或定期用药管理。需进一步研究以确定更长期的结果。

上海交通大学医学院附属仁济医院设有国际医疗中心，主要位于浦东东院区，已服务来自40多个国家和地区的患者。服务包括英语等多语种支持、部分项目的DNV GL国际认证，以及与30多家国际保险提供商的直接结算合作。该院被指定为上海市国际医疗旅游试点公立医院之一。患者应直接联系医院国际部确认相关研究或护理的资格、可用性或参与标准，因这些均需个体评估。

关于医院

上海交通大学医学院附属仁济医院成立于1844年，是上海首家开展西医实践的医院。它是上海交通大学医学院附属的三级甲等综合性医院，运营四个院区，约有2250张床位。该院在器官移植领域处于全国领先地位，并拥有多个国家级重点临床专科，包括肝脏外科、消化内科、泌尿外科、生殖医学和风湿病学。

在夏强院士领导下，其肝脏外科已成为全球最大的儿童肝移植中心，已完成数千例手术，报告的1年和5年生存率达到国际先进水平。国际医疗部为外国患者提供专门服务，包括协调员和与国际护理标准的对接。