全球首個！附屬仁濟醫院夏強院士團隊在Nature Medicine發表雜合子家族性高膽固醇血症肝臟靶向體內鹼基編輯基因治療Ⅰ期臨床研究成果

背景

雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）是一種常見的遺傳性疾病，其特徵是血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）終身升高，並增加早發性動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險。患者通常需要持續使用史他汀類藥物和PCSK9抑制劑等藥物治療，這可能涉及長期依從性和治療負擔方面的挑戰。

由中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院院長夏強領導的研究團隊，通過全球首個針對HeFH的肝臟靶向體內鹼基編輯基因治療I期臨床試驗解決了這一問題。階段性結果於2026年3月發表在Nature Medicine上。

取得的成果

該試驗評估了YOLT-101，這是一種通過GalNAc修飾的脂質奈米顆粒遞送的腺嘌呤鹼基編輯器組成的在研療法。六名患有HeFH且LDL-C未得到控制的成年患者在劑量遞增研究中接受了單次靜脈輸注。在0.6 mg/kg高劑量組的三名患者中，治療後24周血清PCSK9水平平均下降74.4%，LDL-C平均下降52.3%。降脂效果持續且穩定。

安全性結果顯示無3級或以上不良事件，無患者因不良事件退出研究。該研究報告未檢測到脫靶編輯。共同第一作者包括上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平，以及博士後唐思遠、林冬妮，博士研究生龍梅，以及上海交通大學教授盧宇明。共同通訊作者為夏強、仁濟醫院楊泰華、華東師範大學吳宇軒和YolTech（YolTech公司）的王子俊。

工作原理

在HeFH中，突變常影響肝臟的LDL受體途徑，損害從血液中清除LDL-C的能力。PCSK9蛋白加速肝細胞表面這些LDL受體的分解，導致迴圈膽固醇升高。該療法使用精確的腺嘌呤鹼基編輯器在肝細胞內引入PCSK9基因的靶向改變，使其失活，從而增加LDL受體可用性，以更有效地清除膽固醇。

編輯元件封裝在經N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）修飾的脂質奈米顆粒中。這種修飾通過受體介導途徑實現肝細胞的特異性攝取，達到肝臟雙重靶向。作為單次靜脈輸注遞送，該方法旨在在部分肝細胞中產生持久的遺傳改變，而不造成DNA雙鏈斷裂，這與傳統CRISPR方法不同。

對國際患者意味著什麼

該試驗提供了首個人體資料，支援肝臟靶向體內鹼基編輯的安全性和潛在療效，通過一次輸注實現PCSK9和LDL-C的持續降低。它代表了向某些遺傳代謝疾病可能的一次性干預邁出的早期一步，目前這些疾病需通過慢性每日或定期用藥管理。需進一步研究以確定更長期的結果。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院設有國際醫療中心，主要位於浦東東院區，已服務來自40多個國家和地區的患者。服務包括英語等多語種支援、部分專案的DNV GL國際認證，以及與30多家國際保險提供商的直接結算合作。該院被指定為上海市國際醫療旅遊試點公立醫院之一。患者應直接聯絡醫院國際部確認相關研究或護理的資格、可用性或參與標準，因這些均需個體評估。

關於醫院

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院成立於1844年，是上海首家開展西醫實踐的醫院。它是上海交通大學醫學院附屬的三級甲等綜合性醫院，運營四個院區，約有2250張床位。該院在器官移植領域處於全國領先地位，並擁有多個國家級重點臨床專科，包括肝臟外科、消化內科、泌尿外科、生殖醫學和風濕病學。

在夏強院士領導下，其肝臟外科已成為全球最大的兒童肝移植中心，已完成數千例手術，報告的1年和5年生存率達到國際先進水平。國際醫療部為外國患者提供專門服務，包括協調員和與國際護理標準的對接。