الأول عالميًا! فريق الأكاديمي شيا تشيانغ في مستشفى رن جي ينشر في Nature Medicine نتائج التحرير القاعدي الموجَّه للكبد في الجسم الحي لفرط كوليسترول الدم العائلي متغاير الزيجوت

الخلفية

فرط كوليسترول الدم العائلي متغاير الزيجوت (HeFH) هو اضطراب وراثي شائع يتميز بارتفاع مدى الحياة في مستوى كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة في المصل (LDL-C) وزيادة خطر الإصابة المبكرة بمرض تصلب الشرايين القلبي الوعائي. يحتاج المرضى عادة إلى علاج مستمر بأدوية مثل الستاتينات ومثبطات PCSK9، مما قد ينطوي على تحديات في الالتزام طويل الأمد وعبء العلاج.

فريق بحثي بقيادة الأكاديمي شيا تشيانغ من الأكاديمية الصينية للهندسة، رئيس مستشفى رنجي التابع لكلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ، عالج هذه المشكلة من خلال أول تجربة سريرية من المرحلة الأولى في العالم للعلاج الجيني بتحرير القواعد المستهدف للكبد داخل الجسم الحي لـ HeFH. نُشرت النتائج المؤقتة في Nature Medicine في مارس 2026.

ما تحقق

قيّمت التجربة YOLT-101، وهو علاج تجريبي يتكون من محرر قاعدي أدينين يُوصل عبر جسيمات دهنية نانوية معدلة بـ GalNAc. تلقى ستة مرضى بالغين مصابين بـ HeFH ومستويات LDL-C غير المنضبطة جرعة واحدة من التسريب الوريدي في دراسة تصعيد الجرعات. في مجموعة الجرعة العالية 0.6 مجم/كجم المكونة من ثلاثة مرضى، انخفضت مستويات PCSK9 في المصل بمتوسط 74.4% وLDL-C بمتوسط 52.3% بعد 24 أسبوعًا من العلاج. كانت تأثيرات خفض الدهون مستدامة ومستقرة.

نتائج السلامة أظهرت عدم وجود أحداث ضارة من الدرجة 3 أو أعلى، ولم ينسحب أي مريض بسبب أحداث ضارة. أفادت الدراسة بعدم وجود تحرير خارج الهدف قابل للكشف. شمل المؤلفون الأوائل المشتركون نائب الطبيب الرئيسي لجراحة الكبد في مستشفى رنجي وان بينغ، بالإضافة إلى الباحثين ما بعد الدكتوراه سييوان تانغ ودونغني لين، وطالبة الدكتوراه مي لونغ، وأستاذ جامعة شنغهاي جياو تونغ يومينغ لو. كان المؤلفون المشاركون المراسلون شيا تشيانغ، وتايهوا يانغ من رنجي، ويوكسوان وو من جامعة شرق الصين العادية، وزيجون وانغ من YolTech.

كيف يعمل

في HeFH، غالبًا ما تؤثر الطفرات على مسار مستقبلات LDL في الكبد، مما يضعف إزالة LDL-C من الدم. يسرّع بروتين PCSK9 من تحلل هذه المستقبلات على سطح الخلايا الكبدية، مما يؤدي إلى ارتفاع الكوليسترول الدائر. يستخدم العلاج محرر قاعدي أدينين دقيقًا لإحداث تغيير مستهدف في جين PCSK9 داخل الخلايا الكبدية، مما يعطله وبالتالي يزيد من توافر مستقبلات LDL لإزالة أكثر فعالية للكوليسترول.

تُعبأ مكونات التحرير في جسيمات دهنية نانوية معدلة بـ N-acetylgalactosamine (GalNAc). يتيح هذا التعديل الامتصاص النوعي بواسطة الخلايا الكبدية من خلال مسارات بوساطة المستقبلات، مما يحقق استهدافًا مزدوجًا للكبد. يُوصل كتسريب وريدي واحد، ويهدف النهج إلى إحداث تغيير جيني دائم في جزء من الخلايا الكبدية دون إنشاء كسور مزدوجة الشريط في الحمض النووي، مما يختلف عن طرق CRISPR التقليدية.

ماذا يعني ذلك للمرضى الدوليين

توفر التجربة أول بيانات بشرية تدعم سلامة وفعالية محتملة للتحرير القاعدي المستهدف للكبد داخل الجسم الحي لتحقيق انخفاضات مستدامة في PCSK9 وLDL-C بتسريب واحد. ويمثل خطوة مبكرة نحو تدخلات محتملة لمرة واحدة لبعض الحالات الاستقلابية الوراثية التي تُدار حاليًا بأدوية يومية مزمنة أو منتظمة. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد النتائج طويلة الأمد.

يحافظ مستشفى رنجي على مركز طبي دولي، يقع بشكل أساسي في حرمه الشرقي في بودونغ، والذي خدم مرضى من أكثر من 40 دولة ومنطقة. تشمل الخدمات الدعم متعدد اللغات بالإنجليزية، واعتماد DNV GL الدولي لبعض البرامج، وشراكات مع أكثر من 30 مزود تأمين دولي للفوترة المباشرة. تم تعيينه كأحد مستشفيات شنغهاي التجريبية العامة للسياحة الطبية الدولية. يجب على المرضى الاتصال بقسم الدوليين في المستشفى مباشرة للتأكد من أي أهلية أو توافر أو معايير مشاركة للبحوث أو الرعاية ذات الصلة، حيث يجب تقييمها بشكل فردي.

نبذة عن المستشفى

تأسس مستشفى رنجي في عام 1844، وكان أول مستشفى في شنغهاي يمارس الطب الغربي. وهو مستشفى شامل من الدرجة 3A تابع لكلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ، ويدير أربعة أحرام مع حوالي 2,250 سريرًا. المستشفى رائد وطني في زراعة الأعضاء ويحمل العديد من التعيينات الوطنية للتخصصات السريرية الرئيسية، بما في ذلك جراحة الكبد، وأمراض الجهاز الهضمي، والمسالك البولية، والطب التناسلي، والروماتيزم.

تحت إشراف الأكاديمي شيا تشيانغ، أصبح قسم جراحة الكبد فيه أكبر مركز في العالم لزراعة الكبد لدى الأطفال، حيث أجرى آلاف الإجراءات مع معدلات بقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد و5 أعوام تصل إلى المستويات المتقدمة دوليًا. يوفر قسم الطب الدولي خدمات مخصصة للمرضى الأجانب، بما في ذلك منسقون ومواءمة مع معايير الرعاية الدولية.